Дельфис

– Александр Леонидович, сегодня все знают о вакцине «Cпутник V», первой и единственной на сегодня, прошедшей все этапы клинических исследований и спасшей многие жизни. Но мало кто знает историю вопроса. Насколько я понимаю, её появлению предшествовал многолетний период испытаний вакцин на основе аденовирусов. Как всё это началось?

– Вы совершенно правы. Коллектив нашего института под руководством Бориса Савельевича Народицкого в течение последних 25 лет разрабатывал технологию доставки различных генов в организм человека с помощью аденовирусных векторов. Исходно эта технология разрабатывалась не для создания вакцинных препаратов, а для генной терапии, но в силу экономических и других причин на тот момент это оказалось не очень перспективным.

Когда в 2014 году в Африке разразилась большая эпидемия вируса Эбола с угрозой выхода на другие континенты, Россия подключилась к решению этой проблемы. Состоялась историческая встреча В.В. Путина с главой ВОЗ Маргарет Чен, где российская сторона взяла на себя обязательство помочь в быстром и оперативном создании вакцины против этой смертельной инфекции.

^{А.Л. Гинцбург рассказывает о модифицированном под дельта-штамм COVID-19 «Спутнике V»}

У нас не было на это нескольких лет, заниматься ослаблением исходного вирулентного штамма было некогда, и мы решили использовать принципиально новую технологию, основанную на аденовирусах, хотя сама технология и такого рода конструкции у нас уже были разработаны. За 15 месяцев нам удалось создать эффективный и безопасный вакцинный препарат, который прошёл все клинические испытания и в течение двух лет успешно использовался в Африке, не допустив распространения эпидемии по миру.

Когда началась пандемия новой коронавирусной инфекции, то речь практически сразу зашла о создании вакцины, работающей на тех же принципах. Дело в том, что возбудители COVID-19 и Эболы – это РНК-содержащие вирусы, которые очень похожи по своему строению друг на друга, оба используют для проникновения в наши эукариотические клетки специальные молекулярные машины. Сделав ставку на ту же технологию, мы не прогадали. За пять месяцев от получения госзадания до начала клинических испытаний нам удалось пройти весь необходимый путь создания вакцины, которая сейчас получила название «Спутник V».

– Кстати, почему такое название?

– Я могу ответить на этот вопрос, хотя он не ко мне, а скорее к Кириллу Александровичу Дмитриеву, главе Российского фонда прямых инвестиций. Когда этот фонд начал работать над коммерциализацией и выводом нашего препарата на международную арену, то необходимо было присвоить ему хорошее, громкое имя. Я бы сказал, родное для нас, поскольку спутник – это чисто русское слово. Напомним тем, кто в это время ещё не жил, что возникло оно в 1957 году благодаря тому, что в это время Советский Союз запустил на околоземную орбиту первый искусственный спутник. Это слово полностью ассоциируется с Россией и на всех языках звучит одинаково, что имеет маркетинговое значение. Этот расчёт полностью оправдался.

– А что значит буква V?

– Наверное, для иностранного победителя это означает Victoria, победа, что тоже хорошо.

– Александр Леонидович, насколько я знаю, аденовирусы совершенно безопасны для человеческого организма. Однако бытуют страшные легенды, что это болезнетворные микроорганизмы, которые разрушают нас изнутри, и сама вакцина встраивается в геном, делая нас мутантами. Расскажите, почему это невозможно.

– С аденовирусами человечество родилось и живёт всю историю своего существования, а нам они достались от наших предков приматов. За это время человечество успело размножиться до семи с половиной миллиардов, и на его фертильность аденовирусы никак не повлияли. Не были замечены они ни в онкогенности, ни в мутагенности.

А если говорить конкретно о нашей вакцине, то те аденовирусные вектора, которые там используются, созданы таким образом, что генно-инженерным способом у них удалены все гены, ответственные за их размножение. Они не способны размножаться в нашем организме. Если в результате укола в наш организм вводится десять в одиннадцатой степени частиц, созданных на основе этих векторов, то плюс к этому количеству ни одна частица в нашем организме не образуется.

Если так, то никаких возможностей его влияния на наш геном в принципе не может быть. Таким образом, мутации полностью исключены. Неоднократные опыты, проводимые в рамках доклинических и постклинических исследований по возможности влияния этих векторов на фертильность и потомство, показали, что такое влияние отсутствует. Через плаценту вектора не проникают. Хотя вакцина и создана на основе живых вирусов, конечный продукт не является живым объектом, способным к размножению.

– А вообще вирус является живым объектом? Знаю, что на этот счёт существуют разные точки зрения даже в профессиональной среде.

– Конечно, вирус является живым объектом по той простой причине, что стратегия его существования направлена на размножение. Другое дело, что он не может размножаться вне живого организма, и это его особенность. Размножаясь, он мутирует, и в результате мутаций ведёт себя по Дарвину – эволюционирует. То, что происходит сейчас в плане вакцинации, показывает нам всю остроту этих проблем. Мы понимаем, что появляются новые, опасные вариации вируса, и мы должны понимать, как противостоять их натиску, какие вырабатывать новые стратегии для успешной борьбы с COVID-19.

– Как вы сказали, главное свойство вирусов – способность к мутациям, в результате которых сейчас появился новый штамм дельта, оказавшийся более опасным, чем все предыдущие. Знаю, что вы проводите научные исследования мутаций вирусов. Что здесь удалось важного выяснить?

– Да, мы действительно проводим эти исследования, не только потому что это интересно с точки зрения эволюции вирусов, но и потому что это имеет громадное практическое значение. Надо сказать, что в последние три месяца дельта-штамм вытеснил все предыдущие варианты COVID-19 и теперь составляет практически 100% тех штаммов, которые сейчас у нас циркулируют.

– Как ему это удалось?

– Секвенирование, то есть определение нуклеотидной последовательности этого вируса, показывает, что в его последовательности возник ряд точковых замен. Аналогичные замены возникали и у предшествующих штаммов, но здесь обнаружилось интересное свойство: эти точковые замены влияют не только на антигенную специфичность вируса, но и на характер его взаимодействия с нашими клетками.

Если так называемый классический штамм, который впервые появился в Ухани, как и все последующие штаммы, были антигенно видоизменёнными, но, попадая в наши клетки, их разрывали и выходили наружу, то данный штамм ведёт себя иначе. Он не разрывает в результате размножения эукариотическую клетку, а в мембране соседней клетки делает отверстие и проникает внутрь, не повреждая предыдущую.

Если провести аналогию с многоквартирным домом, то он ведёт себя, как жулик, который проникает в квартиру, но не выходит на лестничную клетку, представляющую собой сосуд, где плавают антитела против него, или, иначе говоря, стоит полицейский с наручниками, готовый его арестовать. Он сверлит дырку в стене к соседям и проникает туда через неё.

– Такая стратегия эффективнее с точки зрения вируса?

– С точки зрения защиты от нашей иммунной системы, это более эффективная стратегия по той простой причине, что, находясь всё время внутри клетки, он защищён от тех антител, которые могут наработать клетки памяти. Он образует так называемые синцити, многоядерные крупные клетки, внутри которых он передвигается, формируя необычные патологические структуры. Таким образом он может размножаться довольно долго, поражая десятки клеток, пока этот мешок нежизнеспособных клеток, покрытых общей мембраной, механически не лопнет, и тогда огромное количество болезнетворных вирусов вываливается в нашу кроветворную систему.

Концентрация вирусов при этом повышается не постепенно, а разом, одностадийно. Иммунная система не успевает наработать против такого количества вирусов антител, и они успевает проникнуть в лёгкие, очень быстро переводя болезнь из лёгкой в тяжёлую стадию. Это видят клиницисты. Если раньше у больных все штаммы в течение двух недель или дольше проходили путь от лёгкой стадии до тяжёлой, и клиницисты успевали провести все необходимые лечебные процедуры, а иммунная система успевала наработать необходимое количество антител и нейтрализовать вирус, то сейчас благодаря такой хитрости дельта-штамм проходит тот же путь за четыре-пять дней. Успеть стало значительно труднее.

– Что в этой ситуации делать?

– Совершенно закономерный вопрос. Здесь Минздрав сработал на опережение, и если бы все его послушались, то количество тяжёлых и тем более смертельных случаев было бы значительно меньше. Первое – это обязательно вакцинироваться, а второе – для тех, кто вакцинировался, через полгода воспользоваться вариантом «Спутник Лайт». То же самое для тех, кто переболел. Это необходимо для нейтрализации вируса на входе в наш организм, не надеясь на то, что у нас успеют сработать клетки памяти. Надо постоянно поддерживать уровень протективных антител против дельта-штамма, и для этого предназначен первый компонент вакцины – «Спутник Лайт».

– Можно ли предсказать, какие мутации вируса ожидают нас в будущем, или приходится действовать постфактум?

 – Не существует математических моделей, которые позволяют прогнозировать в данном случае ход эволюции вируса. Однако известно, что необходимо иметь современный высокотехнологичный мониторинг за штаммами, которые сейчас циркулируют, для того чтобы, не дожидаясь, когда этот возбудитель займёт решающее место в инфекционном процессе, заранее определить его патогенные свойства, вирулентность и способность образовывать необычные структуры – синцити. Далее необходимо вести жёсткий мониторинг этого штамма и разрабатывать все профилактические, диагностические и иммунобиологические подходы для его нейтрализации.

– Знаю, что вы работаете над созданием новых, более эффективных вакцин. Что здесь следует ожидать? Появится ли универсальная вакцина, способная нейтрализовать любой штамм?

– Я бы выделил работы, которые особенно актуальны в течение ближайшего времени. Речь идёт о возможности создания вирусоподобных частиц, которые состоят из антигенов различных вирусов. Мы уже сейчас видим, что нас окружает несколько различных антигенных вариантов возбудителей COVID-19, а значит, можно технологически собрать вирусоподобную частицу, которая будет состоять не из одного антигена, а из четырёх-пяти вариантов.

С другой стороны, это частица может состоять не только из антигенов COVID-19, но и из антигенов вариантов вируса гриппа. Наша платформа, которая уже очень хорошо проработана (этим вопросом у нас занимается член-корреспондент Татьяна Владимировна Гребенникова), выходит на стадию поздней доклиники, а с начала следующего года, мы надеемся, конкретные вакцинные препараты перейдут в стадию клинических испытаний. Это будет действительно универсальная вакцина в клиническом понимании слова.

– Александр Леонидович, в последние годы человечество стало забывать о роли вирусов в нашей жизни. Много внимания уделялось онкологии, сердечно-сосудистым заболеваниям, разрабатывались новые методы в лечении инсультов, что, безусловно, прекрасно, но инфекции как будто ушли на второй план. Пандемия поставила нас на место, напомнив, что никуда от нас такие болезни не денутся. Как вы себе представляете будущее вакцинологии? Появятся ли принципиально новые быстрые вакцины, сверхэффективные и сверхбезопасные, которые избавят человечество от смертельных болезней?

– Безусловно, такие исследования будут востребованы, поскольку руководства стран не могут допустить повторения чего-то подобного тому, что мы переживаем сейчас. Это страшный удар по народонаселению и мировой экономике, поэтому научный потенциал будет направлен на создание универсальных технологий. Об этом не раз говорил и наш президент. Страна должна располагать технологиями, которые будут позволять в течение нескольких месяцев создавать новые вакцинные препараты.

Для этого надо иметь технологические возможности, которые будут быстро реализовываться в зависимости от того, какой возбудитель появится, в создании как новых иммунобиологических, так и терапевтических препаратов, в частности, на основе моноклональных антител. Эта технология у нас тоже хорошо разработана и высоко эффективна, хотя стоимость таких препаратов лимитирует их поголовное применение. При этом мы понимаем: если они работают и помогают людям, вопрос цены должен так или иначе решаться.

Мы должны постоянно иметь производственные мощности, позволяющие в критический момент обеспечить население необходимыми препаратами. Сегодня это проблема из проблем, и здесь нужна смелая и мудрая позиция государства, как обеспечить эти мощности в межэпидемический период.

– Чтобы не было так, как случилось в этот раз: победили эпидемию, закрыли все инфекционные больницы и забыли об этой проблеме.

– Да, надо иметь очень чёткий план с возможностью быстрейшего введения этих мощностей, как лечебных, так и производственных, в эксплуатацию, если жизнь потребует. Надеюсь, нынешняя пандемия нас всех этому научила.

– Александр Леонидович, как получилось, что вашей профессиональной областью стала именно вирусология?

– В 1969 году я поступил на биофак МГУ и практически сразу выбрал кафедру вирусологии, о чём никогда не пожалел. На этой кафедре Андрей Николаевич Белозерский, который её и создал, собрал наиболее сильный профессорско-преподавательский состав, что очень привлекало тех, кто хотел посвятить себя научным исследованиям. Я не был исключением. Вадим Израилевич Агол, которому сейчас перевалило за 90, но он по сей день трудится в МГУ, во многом способствовал тому, что я пришёл на эту кафедру, а потом он же меня направил на стажировку в иммунологический отдел Курчатовского института, где я получил большой научный опыт. С благодарностью вспоминаю те непростые, но очень плодотворные семь лет, когда я делал там свою кандидатскую. Всё это помогает мне по сей день, в том числе, руководить этим институтом вот уже 24 года.

– Ваш Институт славен своими научными Школами. Как удаётся их сохранять?

– У нас в Центре им. Н.Ф. Гамалеи замечательный коллектив. Он состоит сейчас из сотрудников трёх больших подразделений. Это сам Институт Гамалеи, который всю жизнь занимается болезнетворными микроорганизмами, Институт вирусологии им. Д.И. Ивановского, который занимается патогенными вирусами, и наше производство, делающее, в том числе, разнообразные вакцины. Например, это знаменитая вакцина БЦЖ против туберкулёза, которую получают младенцы в роддомах Москвы, а также многие другие диагностические и лечебные препараты. Теперь это и «Спутник».

Своими научными Школами мы гордимся. Борис Савельевич Народицкий, которого я уже упоминал, воспитал множество замечательных учеников. Это, например, Денис Юрьевич Логунов, которого мы выдвигаем в академики РАН, один из основных разработчиков «Спутника», лауреат Госпреми нынешнего года. Это Инна Вадимовна Должикова, Дмитрий Шабликов, Владимир Алексеевич Гущин и многие другие.

Очень важны Школы Жданова, Львова, Гребенниковой. Многие из наших корифеев здравствуют и по сей день работают в нашем институте. У нас трудятся представители одновременно четырёх поколений учёных – от 25-летних до 90-летних. Информация внутри Школы передаётся не только с помощью электронных носителей и книг, но и из уст в уста.

Если кому-то необходимо познакомиться с актуальными вопросами менингококковой инфекции, то ему не надо рыться в интернете или идти в библиотеку, а можно подойти к Наталье Николаевне Костюковой. Ей 95 лет, но она в течение 15 минут расскажет всю историю вопроса, включая последние молекулярно-генетические инновации, связанные с разработкой диагностических и профилактических препаратов. Или подойти к Дмитрию Константиновичу Львову, который с удовольствием расскажет про экологию любого вируса. Всегда открыт для общения и Феликс Иванович Ершов, который мгновенно изложит всю историю иммуномодуляторов и их влияние на любой компонент иммунной системы. В таких Школах, живых и неформальных, наша сила. Они играют огромную роль в подготовке молодых кадров. Сейчас образовался довольно большой конкурс среди молодёжи, желающей у нас работать, так что берём самых лучших.

– Продолжается ли работа над другими проблемами или вы полностью переключились на COVID-19?

– Не только им жив наш институт, есть и другие важнейшие направления, которые, вместе с тем, зачастую тесно связаны с данной проблематикой. Например, в результате массового попадания пациентов с этой инфекцией в стационары обостряется и без того острая проблема внутрибольничных инфекций. Сейчас эта проблема стала кричащей. Массовое применение антибиотиков привело к тотальной резистентности микрофлоры, и большинство смертельных случаев связано с сепсисом, когда к вирусной инфекции присоединяется бактериальная.

Создание новых химиопрепаратов, которые с одной стороны преодолевает полирезистентность внутрибольничных штаммов, а с другой стороны создание препаратов, к которым такая резистентность не возникает, – это одна из важнейших задач нашего времени.

Эта задача у нас успешно решается. Мы вышли на заключительную стадию клинических испытаний, которые проводим совместно с Городской больницей № 52, занимающейся спасением таких больных. Это работа Школы Наили Ахатовны Зигангировой, которая возглавляет отдел медицинской микробиологии. Ею создано соединение, которое подавляет определённую мишень в так называемой третьей транспортной системе. Это фактор патогенности, который присутствует у большинства грамотрицательных бактерий, а они в свою очередь являются основными переносчиками генов антибиотикорезистентности, главный бич внутрибольничных инфекций. В результате этой работы создано низкомолекулярное соединение, которое подавляет эту третью транспортную систему, при этом не подавляя размножение самой бактерии. Тем самым не создаётся сильное эволюционное давление на эти бактерии. Они не меняются, но перестают размножаться, в результате иммунная система благодаря фагоцитозу убивает эти бактерии. Эти исследования не менее актуальны, чем создание вакцинного препарата, поэтому мы также выдвигаем Наилю Ахатовну в Академию наук.

– Александр Леонидович, в загадочном и опасном мире вирусов есть ли какие-то загадки, которые вам хотелось бы разгадать в первую очередь?

– Этих загадок великое множество. Весь мир вирусов – это сплошная загадка. Логистика поведения вирусов внутри клетки совершенно неясна. Как всё это работает на самом деле, мы не знаем, можем лишь предполагать. Если проводить аналогию с железной дорогой, то это составы, принципы движения которых непонятны, и нет умных стрелочников, которые могли бы переключать стрелки. Если понимать всю логистику на молекулярном уровне, можно было бы создать лекарства от всех внутриклеточных патогенов, эффективные и безопасные, способные нас защищать от самых тяжёлых заболеваний, включая онкологические.

– Можно ли сказать, что, поняв логистику поведения вирусов, мы познаём мир?

– Молекулярный мир – пожалуй, да.

– А такое возможно?

– Вряд ли такое произойдёт при моей жизни, но последующим поколениям, уверен, это удастся. Для того и работаем.

Беседу вела Наталия Лескова